Um estudo internacional liderado pela MedUni Vienna identificou o fator de transcrição ONECUT3 como um regulador do desenvolvimento de neurônios no hipotálamo. Fatores de transcrição como ONECUT3 são proteínas que controlam a atividade dos genes. O hipotálamo é uma região do cérebro que atua como interface entre o cérebro e o corpo por meio da produção de hormônios, para controlar o metabolismo, o crescimento, a paternidade e outros. Os resultados da pesquisa podem melhorar a compreensão de como os múltiplos neurônios hipotalâmicos ganham especificidade funcional e foram publicados recentemente na “Nature Communications”.
Como parte do estudo, a equipe de pesquisa co-liderada por Erik Keimpema e Tibor Harkany do Centro de Pesquisa do Cérebro da MedUni Viena descobriu que o ONECUT3 altera a expressão dos genes que regulam como os neurônios adquirem suas morfologias complexas e se conectam entre si. A equipe descobriu que esse fator de transcrição garante que o momento da colocação e do desenvolvimento morfológico dos neurônios hipotalâmicos, ou seja, sua forma específica para conectividade adequada, seja em tempo hábil. ONECUT3 é poderoso para ligar ou desligar genes em neurônios que afetam a sobrevivência e o crescimento de uma forma “polarizada” específica com processos longos, influenciando assim como a célula se desenvolve e quais funções ela assume.
Através de uma combinação de sequenciamento de RNA unicelular – um método usado para analisar a atividade de genes em células individuais – e experimentos de cultura celular envolvendo a ativação de ONECUT3, a equipe de pesquisa mostrou que ONECUT3 influencia principalmente como os neurônios produzem seus longos processos (“neuritos “) através do qual se conectam a outros neurônios, próximos ou distantes, para transmitir sinais no sistema nervoso. Em particular, foi demonstrado que o ONECUT3 afeta a atividade do neuron navigator-2 (NAV2), uma proteína que altera os “blocos de construção” físicos nesses processos, denominados citoesqueleto. Nos organismos vivos, a inibição do ONECUT3 reduziu os níveis e a atividade do NAV2, resultando em processos mais curtos e numa capacidade reduzida das células se acoplarem umas às outras. Assim, a transferência de informações entre os neurônios foi reduzida. Além disso, nos nemátodos, pequenos vermes que são amplamente utilizados em investigação experimental pela sua composição genética simples, a ausência do seu único gene proto-ONECUT prejudicou os neurites dos neurónios sensoriais que os vermes utilizam para navegar no seu ambiente. Conseqüentemente, os worms sem o ONECUT não conseguiam mais se orientar.
Os estudos também mostraram que a função do ONECUT3 foi mantida ao longo da evolução do reino animal: “Nós o encontramos no hipotálamo de animais como ratos-toupeira-pelados, morcegos frugívoros, ovelhas, lêmures-rato e humanos”, relata o autor principal Erik Keimpema do Centro de Pesquisa do Cérebro da MedUni Viena. “Também conseguimos estabelecer que o ONECUT3 não é apenas responsável pela diferenciação, ou seja, pelo desenvolvimento em certos tipos de células, mas também pela adaptabilidade estrutural das células nervosas”, acrescenta a primeira autora Maja Zupancic, também do Centro de Pesquisa do Cérebro da MedUni Viena.
“Nossas descobertas avançam na compreensão dos processos de desenvolvimento que os cérebros dos mamíferos usam para conjuntos de neurônios cujas funções sustentam a vida. A disfunção do ONECUT3 parece letal, dando um exemplo poderoso de como uma única molécula minúscula pode ter efeitos profundos e cuja disfunção pode ser tão prejudicial.” diz o líder do estudo, Tibor Harkany, resumindo a relevância do estudo.
Publicação: Comunicações da Natureza
Regulação transcricional concertada da morfogênese de neurônios hipotalâmicos por ONECUT3.
Maja Zupancic, Erik Keimpema, Evgenii O. Tretiakov, Stephanie J. Eder, Itamar Lev, Lukas Englmaier, Pradeep Bhandari, Simone A. Fietz, Wolfgang Härtig, Estelle Renaux, Andreas Villunger, Tomas Hökfelt, Manuel Zimmer, Frédéric Clot Harkany & Tiborman
DOI: 10.
