Pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Leipzig decifraram um novo mecanismo que desempenha um papel central no desenvolvimento da doença renal diabética. Seu estudo se concentra em uma proteína de coagulação. Pode ser detectado em amostras de urina de pacientes nos estágios iniciais da doença e pode ser usado como marcador diagnóstico. Sua concentração é um indicador da gravidade da doença. Uma nova abordagem terapêutica poderia ser inibir especificamente esta proteína de coagulação. Os cientistas publicaram os resultados do seu estudo na renomada revista Nature Communications.
A doença renal diabética – uma complicação do diabetes – é considerada a principal causa de doença renal crônica e insuficiência renal em todo o mundo. Está associada a alterações na estrutura e função dos rins e, em última análise, leva a danos renais.
Mecanismo de sinalização desencadeia estresse oxidativo
Uma equipe de pesquisa do Centro Médico da Universidade de Leipzig identificou agora um mecanismo de sinalização que causa danos às células renais. O fator de coagulação FXII (F12), também conhecido como fator Hageman, está envolvido neste processo. “Sua produção aumenta no corpo quando os níveis de açúcar no sangue estão elevados”, diz Ahmed Elwakiel, principal autor do estudo e cientista do Centro Médico da Universidade de Leipzig. Independentemente da sua função normal na coagulação sanguínea, o FXII tem um efeito diferente nas células epiteliais tubulares do rim: através de um mecanismo receptor, forma um complexo com duas outras proteínas que têm funções diferentes no corpo. Este complexo atua como um interruptor liga-desliga molecular. Ele envia um sinal para produzir mais radicais livres de oxigênio. Isso leva ao estresse oxidativo e danos ao DNA da célula. “No entanto, em contraste com a comunicação celular normal, o interruptor permanece ligado em condições diabéticas; não há botão de pausa”, diz Ahmed Elwakiel. A longo prazo, o dano oxidativo cada vez maior não pode ser absorvido nem reparado. Os rins deixam de funcionar adequadamente e o problema piora com o tempo.
Fator de coagulação útil como marcador diagnóstico
“No nosso estudo, mostramos que o FXII também pode ser detectado na urina de pacientes com diabetes e doença renal”, explica o professor Berend Isermann, autor sênior da publicação atual. “A concentração de FXII se correlaciona com a gravidade da doença: quanto maior o valor, mais danificado está o rim. Isso torna o valor um marcador diagnóstico útil”, afirma o chefe do Instituto de Medicina Laboratorial, Química Clínica e Diagnóstico Molecular. . O FXII pode ser detectado nas fases iniciais da doença e é, portanto, um indicador importante da probabilidade de o tratamento ser bem-sucedido.
Para determinar a presença de FXII no organismo humano e como afeta a diabetes, os investigadores analisaram valores clínicos, biópsias renais e amostras de urina de várias coortes humanas, incluindo o LIFE Adult Study da Faculdade de Medicina da Universidade de Leipzig e o HEIST-DiC. coorte da Universidade de Heidelberg.
Possível abordagem terapêutica
A relação entre o FXII e a função renal prejudicada também foi claramente evidente em modelos de ratos: os cientistas compararam a função renal de ratos diabéticos que produziram FXII com a de ratos nos quais tinham bloqueado temporariamente a produção de FXII. “A função renal dos ratos que produziram FXII foi significativamente pior”, diz Elwakiel. Além disso, a inibição da produção de FXII em ratos com sinais clínicos de danos renais melhorou largamente a função renal. A abordagem descoberta pelos cientistas poderia, portanto, também ter um resultado terapêutico em casos de danos renais estabelecidos. “Outra abordagem seria evitar a formação de todo o complexo de sinalização”, afirma o farmacologista. Em experimentos celulares in vitro, foi possível interromper o mecanismo dessa forma.
De acordo com os autores do estudo, não são esperados efeitos colaterais negativos na coagulação sanguínea da inibição do FXII. “O organismo possui vários fatores de coagulação sanguínea; não precisa necessariamente do FXII para iniciar a coagulação. Sabemos por outros estudos que sua inibição não resulta em aumento do risco de sangramento”, diz Elwakiel.
Publicação original em Comunicações da Natureza : A sinalização do fator XII via eixo uPAR-integrina '1 promove senescência tubular na doença renal diabética. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467'024 -52214-8
