O estudo revela que o medicamento 5-fluorouracil atua de maneira diferente em diferentes tipos de câncer – uma descoberta que pode ajudar os pesquisadores a projetar melhores combinações de medicamentos.
Desde a década de 1950, um medicamento quimioterápico conhecido como 5-fluorouracil tem sido usado para tratar muitos tipos de câncer, incluindo câncer do sangue e do trato digestivo.
Os médicos há muito acreditam que esta droga funciona danificando os blocos de construção do DNA. No entanto, um novo estudo do MIT descobriu que em cancros do cólon e outros cancros gastrointestinais, na verdade mata células ao interferir com a síntese de ARN.
As descobertas podem ter um efeito significativo na forma como os médicos tratam muitos pacientes com câncer. Normalmente, o 5-fluorouracil é administrado em combinação com medicamentos quimioterápicos que danificam o DNA, mas o novo estudo descobriu que, para o câncer de cólon, esta combinação não atinge os efeitos sinérgicos esperados. Em vez disso, a combinação do 5-FU com medicamentos que afetam a síntese de RNA poderia torná-lo mais eficaz em pacientes com cancro gastrointestinal, dizem os investigadores.
“Nosso trabalho é o estudo mais definitivo até o momento mostrando que a incorporação de RNA da droga, levando a uma resposta ao dano de RNA, é responsável pela forma como a droga funciona em cânceres gastrointestinais”, diz Michael Yaffe, professor de ciências David H. Koch em MIT, diretor do Centro de Medicina de Precisão do Câncer do MIT e membro do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT. “Os livros didáticos implicam os efeitos da droga no DNA como o mecanismo em todos os tipos de câncer, mas nossos dados mostram que o dano ao RNA é o que é realmente importante para os tipos de tumores, como os cânceres gastrointestinais, onde a droga é usada clinicamente”.
Yaffe, autor principal do novo estudo, espera planear ensaios clínicos do 5-fluorouracilo com medicamentos que aumentem os seus efeitos prejudiciais ao ARN e matem as células cancerígenas de forma mais eficaz.
Jung-Kuei Chen, cientista pesquisador do Instituto Koch, e Karl Merrick, ex-pós-doutorado do MIT, são os principais autores do artigo, que aparece hoje em Medicina de relatórios celulares.
Um mecanismo inesperado
Os médicos usam 5-fluorouracil (5-FU) como medicamento de primeira linha para câncer de cólon, reto e pâncreas. Geralmente é administrado em combinação com oxaliplatina ou irinotecano, que danificam o DNA das células cancerígenas. A combinação foi considerada eficaz porque o 5-FU pode interromper a síntese de nucleotídeos de DNA. Sem esses blocos de construção, as células com DNA danificado não seriam capazes de reparar eficientemente os danos e sofreriam morte celular.
O laboratório de Yaffe, que estuda vias de sinalização celular, queria explorar ainda mais os mecanismos subjacentes de como essas combinações de medicamentos matam preferencialmente as células cancerígenas.
Os pesquisadores começaram testando o 5-FU em combinação com oxaliplatina ou irinotecano em células de câncer de cólon cultivadas em laboratório. Para sua surpresa, descobriram que não só os medicamentos não eram sinérgicos, como em muitos casos eram menos eficazes a matar células cancerígenas do que seria de esperar simplesmente somando os efeitos do 5-FU ou do medicamento prejudicial ao ADN administrado isoladamente.
“Seria de esperar que estas combinações causassem a morte sinérgica das células cancerígenas porque se trata de dois aspectos diferentes de um processo partilhado: quebrar o ADN e produzir nucleótidos”, diz Yaffe. “Karl analisou uma dúzia de linhas celulares de cancro do cólon, e não só os medicamentos não eram sinérgicos, como na maioria dos casos eram antagónicos. Um medicamento parecia estar a desfazer o que o outro medicamento estava a fazer.”
O laboratório de Yaffe juntou-se então a Adam Palmer, professor assistente de farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina do Norte, especializado na análise de dados de ensaios clínicos. O grupo de pesquisa de Palmer examinou dados de pacientes com câncer de cólon que tomaram um ou mais desses medicamentos e mostrou que os medicamentos não apresentavam efeitos sinérgicos na sobrevivência na maioria dos pacientes.
“Isso confirmou que quando você administra essas combinações às pessoas, geralmente não é verdade que os medicamentos estejam realmente funcionando juntos de maneira benéfica em um paciente individual”, diz Yaffe. “Em vez disso, parece que um medicamento da combinação funciona bem para alguns pacientes, enquanto outro medicamento da combinação funciona bem para outros pacientes. Simplesmente ainda não podemos prever qual medicamento por si só é melhor para qual paciente, então todos recebem a combinação.”
Estes resultados levaram os investigadores a perguntar-se como é que o 5-FU funcionava, se não perturbando a reparação do ADN. Estudos em leveduras e células de mamíferos mostraram que a droga também é incorporada em nucleotídeos de RNA, mas tem havido controvérsia sobre o quanto esse dano ao RNA contribui para os efeitos tóxicos da droga nas células cancerígenas.
Dentro das células, o 5-FU é dividido em dois metabólitos diferentes. Um deles é incorporado aos nucleotídeos do DNA e outro aos nucleotídeos do RNA. Em estudos com células cancerígenas do cólon, os investigadores descobriram que o metabolito que interfere com o ARN era muito mais eficaz a matar as células cancerígenas do cólon do que aquele que perturba o ADN.
Esse dano ao RNA parece afetar principalmente o RNA ribossômico, uma molécula que faz parte do ribossomo – uma organela celular responsável pela montagem de novas proteínas. Se as células não conseguem formar novos ribossomos, elas não conseguem produzir proteínas suficientes para funcionar. Além disso, a falta de RNA ribossômico intacto faz com que as células destruam um grande conjunto de proteínas que normalmente se ligam ao RNA para produzir novos ribossomos funcionais.
Os pesquisadores estão agora explorando como esse dano ao RNA ribossômico leva as células à morte celular programada, ou apoptose. Eles levantam a hipótese de que a detecção dos RNAs danificados nas estruturas celulares chamadas lisossomas desencadeia de alguma forma um sinal apoptótico.
“Meu laboratório está muito interessado em tentar compreender os eventos de sinalização durante a interrupção da biogênese do ribossomo, particularmente em cânceres gastrointestinais e até mesmo em alguns cânceres de ovário, que causam a morte das células. De alguma forma, eles devem estar monitorando o controle de qualidade da nova síntese de ribossomos, que de alguma forma está ligado à maquinaria do caminho da morte”, diz Yaffe.
Novas combinações
As descobertas sugerem que os medicamentos que estimulam a produção de ribossomos poderiam trabalhar em conjunto com o 5-FU para formar uma combinação altamente sinérgica. No seu estudo, os investigadores mostraram que uma molécula que inibe o KDM2A, um supressor da produção de ribossomas, ajudou a aumentar a taxa de morte celular em células de cancro do cólon tratadas com 5-FU.
As descobertas também sugerem uma possível explicação para o motivo pelo qual a combinação do 5-FU com um medicamento que danifica o ADN torna frequentemente ambos os medicamentos menos eficazes. Algumas drogas que danificam o DNA enviam um sinal para a célula parar de produzir novos ribossomos, o que anularia o efeito do 5-FU no RNA. Uma abordagem melhor pode ser administrar cada medicamento com alguns dias de intervalo, o que daria aos pacientes os benefícios potenciais de cada medicamento, sem que eles se cancelassem.
“É importante ressaltar que nossos dados não dizem que essas terapias combinadas estão erradas. Sabemos que elas são clinicamente eficazes. Apenas dizem que se você ajustar a forma como administra esses medicamentos, poderá potencialmente tornar essas terapias ainda melhores, com alterações relativamente pequenas. no momento em que os medicamentos são administrados”, diz Yaffe.
Ele agora espera trabalhar com colaboradores de outras instituições para realizar um ensaio clínico de fase 2 ou 3, no qual os pacientes recebam os medicamentos em um horário alterado.
“É claramente necessário um ensaio para verificar a eficácia, mas deve ser simples de iniciar porque estes medicamentos já são clinicamente aceites e constituem o padrão de tratamento para cancros gastrointestinais. Tudo o que estamos a fazer é mudar o momento em que os administramos, ” ele diz.
Os investigadores também esperam que o seu trabalho possa levar à identificação de biomarcadores que prevejam quais os tumores dos pacientes que serão mais susceptíveis a combinações de medicamentos que incluam o 5-FU. Um desses biomarcadores poderia ser a RNA polimerase I, que está ativa quando as células produzem muito RNA ribossômico.
