Um novo estudo da EPFL revela que o notório patógeno bacteriano Pseudomonas aeruginosa deve equilibrar-se entre a colonização eficaz das vias respiratórias humanas e o desenvolvimento de tolerância aos antibióticos para sobreviver.
Imagine tentar se instalar em uma nova casa enquanto é constantemente atacado. É isso que a bactéria Pseudomonas aeruginosa enfrenta quando infecta os pulmões e não consegue se espalhar e se proteger dos antibióticos ao mesmo tempo. No entanto, é um dos principais culpados pelas infecções adquiridas em hospitais e é conhecido por causar infecções duradouras e resistentes a antibióticos, causando danos especialmente em pessoas com doenças pulmonares como fibrose cística, DPOC ou bronquiectasia.
Para sobreviver a condições difíceis, P. aeruginosa forma colônias conhecidas como “biofilmes” – aglomerados de bactérias envoltas em uma matriz autoproduzida que lhes proporciona vantagens significativas, incluindo proteção contra antibióticos.
Mas os biofilmes têm um custo: as bactérias agrupadas também perdem a capacidade de se movimentar, encontrar nutrientes e se espalhar de forma eficaz. Para P. aeruginosa infectar um pulmão, isso representa um dilema: se ele se espalhar pela superfície do pulmão ou se acumular para resistir aos antibióticos que chegam? Alcançar o equilíbrio certo pode significar vida ou morte para o patógeno – e interrompê-lo pode significar vida ou morte para os pacientes.
Uma nova pesquisa do grupo de Alexandre Persat do Global Health Institute da EPFL descobriu agora como P. aeruginosa gerencia o equilíbrio entre colonizar e sobreviver durante a infecção, alternando entre a formação de biofilme para proteção antibiótica e um estado mais móvel e “planctônico” para se espalhar e acessar nutrientes, dependendo das pressões ambientais que enfrentam. O estudo é publicado em Microbiologia da Natureza.
Imitando ambientes naturais de infecção para observar as bactérias
Para entender melhor P. aeruginosaApós avaliar o comportamento do pesquisador, os pesquisadores cultivaram a bactéria em modelos de tecidos cobertos de muco que imitam os pulmões humanos. Esses modelos de tecidos, conhecidos como “organóides”, estão na vanguarda da bioengenharia.
“Usamos então uma técnica de triagem de alto rendimento chamada sequenciamento de inserção de transposon (Tn-seq), combinada com modelagem metabólica e imagens ao vivo, para estudar como P. aeruginosa se adapta para colonizar a superfície mucosa do pulmão e tolerar o tratamento com antibióticos”, diz Lucas Meirelles, que liderou o estudo.
Graças à técnica Tn-seq, os cientistas identificaram quais genes eram importantes para a sobrevivência da bactéria em diferentes condições: aqueles que contribuíram para a aptidão durante a colonização da mucosa e aqueles que ajudaram as bactérias a tolerar os antibióticos.
Os cientistas também usaram modelos computacionais para simular como as bactérias metabolizam os nutrientes no ambiente pulmonar, o que ajudou a identificar as vias metabólicas exatas. P. aeruginosa depende durante a infecção.
Encontrando o equilíbrio certo
O estudo descobriu que P. aeruginosa adapta-se ao muco do pulmão contando com açúcares e lactato, nutrientes abundantes nos pulmões infectados. No entanto, para sobreviver no muco, a bactéria também precisa sintetizar nutrientes essenciais, mas menos disponíveis, como aminoácidos. Esta auto-suficiência, ou “independência metabólica”, ajuda a bactéria a prosperar nas fases iniciais da infecção pulmonar.
O que a equipe da Persat descobriu foi o mecanismo por trás desse dilema. Eles descobriram que a formação de biofilme impõe uma “carga metabólica”, o que significa que a produção da matriz pegajosa que mantém o biofilme unido consome recursos, retardando a capacidade de propagação da bactéria. Em experimentos, as bactérias que não conseguiram formar biofilmes se espalharam com mais eficiência, mas ficaram vulneráveis aos antibióticos. Esta nova visão sobre os custos metabólicos da formação de biofilme explica como a bactéria equilibra o crescimento e a tolerância aos antibióticos.
O estudo destaca o delicado ato de equilíbrio que Pseudomonas aeruginosa deve atuar durante infecções. Embora as bactérias necessitem de colonizar eficazmente o pulmão, a sua melhor estratégia de sobrevivência – a formação de biofilmes – limita o seu acesso aos nutrientes e, portanto, a sua capacidade de propagação. No entanto, uma vez introduzidos os antibióticos, a formação de biofilme torna-se vantajosa, protegendo a eliminação das bactérias.
Explorando novos caminhos
A descoberta abre a porta à exploração de novas estratégias de tratamento: se conseguirmos encontrar uma forma de perturbar a capacidade das bactérias de formar biofilmes sem lhes dar mais espaço para se espalharem, isso poderá torná-las mais vulneráveis aos tratamentos existentes. E as terapias que visam as vias metabólicas das bactérias também podem revelar-se eficazes no enfraquecimento Pseudomonas infecções.
De forma mais ampla, os cientistas acreditam que estudar patógenos como P. aeruginosa em modelos de infecção que reproduzem a fisiologia dos tecidos humanos é crucial para combater a resistência aos antibióticos.
“A resistência aos antibióticos deverá tornar-se um dos desafios de saúde mais sérios deste século, e P. aeruginosa é um dos principais contribuintes para esta questão”, diz Meirelles. “Ao usar a engenharia de tecidos para replicar o ambiente das vias aéreas no laboratório, pretendemos compreender melhor a fisiologia deste patógeno. Nossa esperança é que isso revele alvos até então desconhecidos para nos ajudar a combater essas infecções e a combater a resistência aos antibióticos”.
Outros contribuidores
Laboratório EPFL de Biotecnologia de Sistemas Computacionais
Referências
Lucas A. Meirelles, Evangelia Vayena, Auriane Debache, Eric Schmidt, Tamara Rossy, Tania Distler, Vassily Hatzimanikatis, Alexandre Persat. Pseudomonas aeruginosa enfrenta uma compensação entre a colonização da mucosa e a tolerância aos antibióticos durante infecções das vias aéreas. Microbiologia da Natureza 25 de outubro de 2024. DOI: 10.1038/s41564'024 -01842-3
