Cientistas da Universidade de Genebra e do HUG desenvolveram células CAR-T capazes de atingir gliomas malignos, preservando tecidos saudáveis.
O glioblastoma é o tumor cerebral primário mais comum e mais agressivo, com uma sobrevida média após o diagnóstico de menos de dois anos, e contra o qual os tratamentos atuais permanecem ineficazes. Nos últimos anos, as imunoterapias têm dado aos pacientes uma esperança renovada, embora com um sucesso relativamente modesto. Uma equipe da Universidade de Genebra e dos Hospitais Universitários de Genebra (HUG) conseguiu identificar um marcador específico na superfície das células tumorais e gerar células imunes carregando um anticorpo para destruí-las. Além disso, essas células, chamadas células CAR-T, parecem ser capazes de atingir células doentes no tumor que não carregam esse antígeno, enquanto poupam células saudáveis. Esses resultados, publicados no periódico Pesquisa em Imunologia do Câncersão um primeiro passo para o desenvolvimento de ensaios clínicos com pacientes humanos.
Glioblastomas carregam características biológicas que os tornam particularmente difíceis de tratar. Capazes de induzir um microambiente que limita o ataque do sistema imunológico, eles escapam dos tratamentos padrões e recorrem rapidamente.
Denis Migliorini, professor assistente no Departamento de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de Genebra, titular da Cátedra da Fundação ISREC em Imunologia de Tumores Cerebrais, membro do Centro de Pesquisa Translacional em Onco-Hematologia (CRTOH) e médico assistente responsável pela Unidade de Neuro-oncologia do HUG, é especialista em células CAR-T (para células T de receptores de antígenos quiméricos). Esta imunoterapia consiste em coletar células T imunes de pacientes, modificando-as geneticamente em laboratório para fazê-las expressar anticorpos capazes de detectar elementos específicos de células tumorais, antes de reinjetá-las para que possam atingir especificamente o tumor.
''Por vários anos, tentamos identificar os marcadores de proteína expressos por células de glioblastoma'', explica Denis Migliorini. ''Um desses marcadores, PTPRZ1, provou ser particularmente importante: fomos capazes de gerar células CAR-T carregando anticorpos direcionados a PTPRZ1. Este é um primeiro passo em direção às células CAR-T eficazes contra gliomas malignos.”
mRNA para fazer uma célula personalizada
A maioria das células CAR-T são geradas usando vetores virais, uma técnica que provou seu valor em certas doenças, mas não é muito adequada no cérebro. ''De fato, elas persistem por muito tempo no contexto de cânceres de sangue. O cérebro é um órgão frágil, e essa persistência pode gerar um risco de toxicidade'', explica Darel Martinez Bedoya, um bolsista de pós-doutorado no laboratório de Denis Migliorini e primeiro autor desta pesquisa. Os cientistas, portanto, introduziram nas células T o RNA mensageiro que codifica o anticorpo desejado. A maquinaria celular é então responsável por produzir a proteína certa para construir o receptor que ocorrerá na superfície da célula T e reconhecerá o alvo do tumor. ''Esta técnica tem uma série de vantagens: CAR-Ts oferecem uma plataforma flexível, permitindo múltiplas adaptações de acordo com as especificidades e a evolução do tumor'', explica Darel Martinez Bedoya.
Eficácia e segurança
Para verificar se os CAR-Ts atacam apenas células tumorais, a equipe de Genebra primeiro os testou in vitro em células saudáveis e tumorais. ''Para nossa surpresa, os CAR-Ts não apenas não atacaram células saudáveis, mas também foram capazes, por efeito espectador, de identificar e combater células tumorais que não expressam o marcador PTPRZ1'', Denis Migliorini tem o prazer de relatar. ''Nesse contexto, os CAR-Ts são provavelmente capazes de secretar moléculas pró-inflamatórias que são responsáveis por eliminar células tumorais mesmo na ausência do marcador original quando cocultivados com células tumorais positivas alvo.''
O segundo estágio envolveu testar o tratamento in vivo em modelos de camundongos de glioblastoma humano. O crescimento do tumor foi controlado, prolongando a vida dos camundongos notavelmente bem, sem sinais de toxicidade. ''Ao administrar CAR-Ts intratumoralmente no SNC, podemos usar menos células e reduzir muito o risco de toxicidade periférica. Com esses dados e outros ainda não publicados, todas as luzes estão verdes para agora vislumbrar um primeiro ensaio clínico em humanos'', concluem os cientistas.
