Pesquisadores da Universidade de Bonn treinaram um processo de IA para prever potenciais ingredientes ativos com propriedades especiais. Portanto, eles derivaram um modelo de linguagem química – uma espécie de ChatGPT para moléculas. Após uma fase de treinamento, a IA foi capaz de reproduzir com exatidão as estruturas químicas de compostos com atividade de duplo alvo conhecida que podem ser medicamentos particularmente eficazes. O estudo foi agora publicado na Cell Reports Physical Science.
Qualquer pessoa que queira encantar sua avó com um poema em seu aniversário de 90 anos não precisa ser poeta hoje em dia: basta um breve aviso no ChatGPT e, em poucos segundos, a IA cospe uma longa lista de palavras que rima com o nome da aniversariante. Pode até produzir um soneto para acompanhar, se quiser.
Pesquisadores da Universidade de Bonn implementaram um modelo semelhante em seu estudo – conhecido como modelo de linguagem química. Isso, entretanto, não produz rimas. Em vez disso, a IA apresenta as fórmulas estruturais de compostos químicos que podem ter uma propriedade particularmente desejável: são capazes de se ligar a duas proteínas alvo diferentes. No organismo, isso significa, por exemplo, que podem inibir duas enzimas ao mesmo tempo.
Procura-se: Ingredientes ativos com duplo efeito
“Na investigação farmacêutica, estes tipos de compostos activos são altamente desejáveis devido à sua polifarmacologia”, explica Jürgen Bajorath. O especialista em química computacional dirige a área de IA em Ciências da Vida no Instituto Lamarr de Aprendizado de Máquina e Inteligência Artificial e o programa de Informática em Ciências da Vida no b-it (Centro Internacional de Tecnologia da Informação de Bonn-Aachen) na Uni Bonn. “Como os compostos com atividade multialvo desejável influenciam vários processos intracelulares e vias de sinalização ao mesmo tempo, eles são frequentemente particularmente eficazes – como na luta contra o câncer”. Em princípio, este efeito também pode ser alcançado pela coadministração de diferentes medicamentos. No entanto, existe o risco de interações medicamentosas indesejadas e diferentes compostos também são frequentemente decompostos em taxas diferentes no corpo, tornando difícil administrá-los em conjunto.
Encontrar uma molécula que influencie especificamente o efeito de uma única proteína alvo não é tarefa fácil. Projetar compostos que tenham um efeito duplo predefinido é ainda mais complicado. Os modelos de linguagem química podem ajudar aqui no futuro. ChatGPT é treinado com bilhões de páginas de texto escrito e aprende a formular frases sozinho. Os modelos de linguagem química funcionam de maneira semelhante, mas possuem apenas quantidades comparativamente muito pequenas de dados disponíveis para aprendizagem. Porém, em princípio, também são alimentados com textos, como os chamados strings SMILES, que mostram moléculas orgânicas e sua estrutura como uma sequência de letras e símbolos. “Agora treinamos nosso modelo de linguagem química com pares de cordas”, diz Sanjana Srinivasan, do grupo de pesquisa de Bajorath. “Uma das cadeias descrevia uma molécula que sabemos que atua apenas contra uma proteína alvo. A outra representava um composto que, além dessa proteína, também influencia uma segunda proteína alvo.”
IA aprende conexões químicas
O modelo foi alimentado com mais de 70 mil desses pares. Isto permitiu-lhe adquirir um conhecimento implícito de como os compostos activos normais diferiam daqueles com duplo efeito. “Quando o alimentamos com um composto contra uma proteína alvo, ele sugeriu moléculas com base nisso que agiriam não apenas contra essa proteína, mas também contra outra”, explica Bajorath.
Os compostos de treinamento com efeito duplo geralmente têm como alvo proteínas semelhantes e, portanto, desempenham uma função semelhante no corpo. Na investigação farmacêutica, no entanto, as pessoas também procuram ingredientes activos que influenciem classes completamente diferentes de enzimas ou receptores. Para preparar a IA para esta tarefa, o ajuste fino ocorreu após a fase de aprendizagem geral. Os pesquisadores usaram várias dezenas de pares de treinamento especiais para ensinar ao algoritmo quais diferentes classes de proteínas os compostos sugeridos deveriam ter como alvo. Isso é um pouco como instruir o ChatGPT a não criar um soneto desta vez, mas sim uma limerique.
Após o ajuste fino, o modelo cuspiu moléculas que já demonstraram agir contra as combinações desejadas de proteínas alvo. “Isso mostra que o processo funciona”, diz Bajorath. Na sua opinião, contudo, o ponto forte da abordagem não é que novos compostos que excedam o efeito dos produtos farmacêuticos disponíveis possam ser imediatamente encontrados. “É mais interessante, do meu ponto de vista, que a IA muitas vezes sugere estruturas químicas nas quais a maioria dos químicos nem pensaria imediatamente”, explica ele. “Até certo ponto, desencadeia ideias ‘fora da caixa’ e surge com soluções originais que podem levar a novas hipóteses e abordagens de design.”
