O bloqueio da enzima ACMSD pode reduzir significativamente os danos causados pela doença hepática metabólica, de acordo com um estudo da EPFL.
A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) – anteriormente conhecida como “doença hepática gordurosa não alcoólica” – afeta cerca de 25% da população global. Sua forma grave, a esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH), pode levar à fibrose hepática e até à insuficiência hepática. Com apenas um tratamento aprovado disponível atualmente, é crucial encontrar soluções para MASLD e MASH.
MASLD e MASH estão intimamente relacionados à obesidade, má alimentação e falta de exercício. Estas condições levam ao acúmulo de gordura no fígado, o que pode causar inflamação e cicatrizes. Com o tempo, isso pode progredir para fibrose e cirrose, resultando em danos graves ao fígado. Apesar da sua prevalência, existem opções terapêuticas limitadas disponíveis para pessoas que sofrem de MASLD e MASH.
Outro problema são os níveis reduzidos de uma molécula chamada NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido), que desempenha um papel fundamental em muitos processos celulares, incluindo a produção de energia, a reparação do ADN e o controlo da inflamação. No MASLD/MASH, os níveis de NAD+ caem, e isso contribui para danos no fígado e progressão da doença. A restauração dos níveis de NAD+ poderia potencialmente parar ou até reverter estes danos – a questão é: como?
Uma equipe de cientistas liderada por Johan Auwerx da EPFL mostrou agora que a inibição de uma enzima chamada ACMSD pode ser a resposta. ACMSD ('-amino-'-carboximuconato-semialdeído descarboxilase) é encontrada principalmente no fígado e nos rins e está envolvida na decomposição do aminoácido triptofano e na limitação da produção de NAD+. Ao bloquear o ACMSD, os investigadores descobriram que poderiam aumentar os níveis de NAD+ no fígado, o que por sua vez reduziu a inflamação, os danos no ADN e a fibrose em modelos de ratos com MASLD/MASH.
Os pesquisadores usaram vários modelos, incluindo células de fígado de roedores e mini-fígados cultivados em laboratório com organoides de fígado humano. Eles também alimentaram ratos com uma dieta de estilo ocidental rica em gordura para imitar as condições que causam MASLD/MASH em humanos. Depois que a doença se desenvolveu nos camundongos, eles administraram um inibidor de ACMSD chamado TLC-065 e mediram seus efeitos na função hepática e nos níveis de NAD+ no fígado do camundongo, bem como seus efeitos nos organoides do fígado humano.
Os resultados foram promissores: a inibição do ACMSD aumentou significativamente os níveis de NAD+, particularmente no fígado, onde o ACMSD desempenha um papel crítico no metabolismo energético e protege contra danos no ADN. Este aumento no NAD+ reduziu a inflamação e reverteu a fibrose e os danos ao DNA nos fígados dos ratos tratados. Enquanto isso, eles também descobriram que a inibição do ACMSD em organoides do fígado humano também reduz os marcadores de danos ao DNA.
As descobertas indicam que o bloqueio do ACMSD pode ser uma nova terapia potencial para MASLD e MASH. O aumento da produção de NAD+ no fígado poderia proteger contra os danos graves causados por estas doenças, reduzindo a probabilidade de progressão para cirrose. Esta abordagem também destaca a importância das vias metabólicas nas doenças hepáticas e oferece, com o ACMSD, um novo alvo para o desenvolvimento de medicamentos.
Referências
Yasmine J. Liu, Masaki Kimura, Xiaoxu Li, Jonathan Sulc, Qi Wang, Sandra Rodriguez-Lopez, Angelique ML Scantlebery, Keno Strotjohann, Hector Gallart-Ayala, Archana Vijayakumar, Robert P. Myers, Julijana Ivanisevic, Riekelt H. Houtkooper, G. Mani Subramanian, Takanori Takebe, Johan Auwerx. A inibição do ACMSD corrige fibrose, inflamação e danos ao DNA em MASLD/MASH. Revista de Hepatologia 2024. DOI:10.1016/j.jhep.2024.08.009
